ANOSMIA PADA PASIEN COVID-19 DAN MEKANISMENYA

Halo-halo semua, udah lama ga nulis lagi nih, sebelumnya karena dapet matkul ini jadi tertarik menulis tentang anosmia… yuk disimak yaa

Gangguan pada perasa dan bau telah menjadi gejala yang signifikan pada pasien COVID-19. Ketidakmampuan dalam merasakan bau ini disebut dengan keadaan anosmia. Nah, seperti yang sudah kita kenali virus COVID-19 atau SARS-CoV-2 ini memiliki bahan genetik berupa RNA dengan strukturnya terdiri dari spike, envelope, dan selaput (Gambar 1). SARS-CoV-2 menggunakan protein spike yang dimiliki pada strukturnya untuk berikatan dengan Angiotensin-Converting Reseptor enzim 2 (ACE2), istilahnya untuk masuk rumah protein spike ini sebagai kunci untuk masuk ke rumah sebagai sel dan ACE2 sebagai lubang kunci dipintu.

Jaringan-jaringan yang mengekspresikan ACE2 ini yaitu ada pada jantung, paru-paru, mukosa mulut dan hidung, testis, usus, organ limfoid, dan otak, Namun, rute masuk utama adalah melalui mukosa hidung. Penelitian awal menduga bahwa anosmia disebabkan terjadinya penyumbatan hidung. Namun ternyata pada penelitian Maunier et al. (2021), terdapat perbedaan yang signifikan antara peserta yang diuji di laboratorium atau dengan penilaian klinis melalui kuesioner multi-bahasa.

Pada hidung molekul bau dideteksi oleh epitel olfaktori (OE) yang berada pada langit atau bagian superior pada rongga hidung . OE memiliki sel saraf jutaan neuron sesnsorik (olfactory sensory neuron/OSN) yang bipolar memanjang dendrit melewati pelat cribriform membentuk sinapis dalam glomerulus olfaktorius. Selain itu juga memiliki sel non-saraf seperti sel basal, sel microvillar, sel sustentakular, dan kelenjar Bowman yang berfungsi mengeluarkan lendir untuk melarutkan dan mendeteksi bau. OE juga punya sel punca basal untuk regenerasi selama hidupnya dan juga ditutupi oleh lapisan tipis mukus yang disekresikan di mukosa olfaktorius oleh kelenjar Bowman. Lendir mengandung konsentrasi besar protein pengikat bau (olfactory bind protein)(Gambar 2).

Nah udah kenal nih, komponen-komponen persinyalan ordoran/bau, lalu mekanisme kita bisa mengenali bau bagaimana? mari simak lagi….

Deteksi bau dimediasi melalui reseptor yang namanya olfactory receptor (OR) merupakan kelompok protein G (GPCRs/ G protein coupled receptors). Nah OR ini ada pada epitalium olfaktori.

OR –> mengaktifkan subunit protein G –> terjadi disosiasi dari subunit Gαolf dari dimer Gβγ –> mengaktifkan adenilil siklase tipe III (ACIII) –> Aktivasi ACIII menyebabkan peningkatan produksi cAMP –> saluran ion bergerbang siklik nukleotida (cyclic nucleotide gated) terbuka –> depolarisasi neuron –> olfactory sensory neuron memproyeksikan akson ke bulbus olfaktorius yang terletak di otak, di mana akson bersinaps dengan neuron lain –> Informasi bau ditransmisikan ke sejumlah besar bagian otak –> sehingga kita dapat mengenal bau.

Lalu, apa yang terjadi pada pasien COVID-19 yang mengalami anosmia?

Oke, kita simak lagi yaa…

Kunci protein spike pada si SARS-CoV-2 tadi membuka pintu masuk untuk virus dengan berikatan pada ACE2 sel-sel di hidung dan dengan bantuan transmembrane serin protease 2 (TMPRSS2) (Gambar 3) yang terdapat pada sel hidung.

Kedua protein itu diekspresikan di bagian atas saluran pernapasan dan kepadatan tertinggi protein ini ditemukan di epitel olfaktorius (OE). Sel sustentakular OE mengekspresikan sebagian besar ACE2 dan TMPRSS2 . Keduanya juga diekspresikan sedikit lebih rendah di kelenjar Bowman, sel mikrovili dan sel induk basal. Berdasarkan profil ekspresi ini, sel sustentakular tampaknya menjadi target utama SARSCoV-2 di epitel olfaktorius. Setelah berikatan virus masuk ke dalam sel inang dan melakukan kerusakan/infeksi. Merusak epitel olfaktori yang mana terdapat olfaktori reseptor, sehingga sinyal bau tidak dapat ditransmisikan.

Pada penelitian dengan hewan coba hamster yang diinfeksi SAR-CoV-2 melalui instalasi nasal kerusakan besar pada epitel penciuman ditemukan, hanya dua hari setelah infeksi. Pada hari keempat setelah infeksi, sebagian besar epitel mengalami lenyap. Setelah empat belas hari, epitel menunjukkan tanda-tanda pemulihan, tetapi belum kembali normal. Telah diverifikasi bahwa daerah di mana kerusakan lebih parah, akson neuron reseptor penciuman mulai bersentuhan dengan lingkungan eksternal (Gambar 4).

Kerusakan epitel olfaktori terutama pada sel sustentakular dan sel Bowmannya secara langsung dapat mempengaruhi presepsi bau dengan merusak beberapa fungsinya. Kerusakan sel Bowman akan menyebabkan gangguan dalam produksi lendir hidung, yang diperlukan untuk pelarutan partikel bau. Selain itu, kerusakan sel sustentakular akan mengakibatkan penekanan penghapusan produk volatil, melalui rute sitokrom P450, dan penghentian endositosis kompleks protein yang mengikat bau. Oleh karena itu, kerusakan sel sustentakular dan sel Bowman pada epitel olfaktori tentu akan mempengaruhi persepsi bau dan menjadi karakteristik anosmia.

Kerusakan epitel olfaktorius dapat diperburuk oleh respons inflamasi, yang menyebabkan kematian sel, yang dikenal sebagai piroptosis. Sistem kekebalan diaktifkan setelah pengenalan patogen, menyebabkan peningkatan sekresi sitokin dan kemokin pro-inflamasi: Interleukin-6 (IL-6), Interferon gamma (IFN-γ ), protein kemoattraksi dari monosit chemoattractant protein-1 (MCP-) dan protein 10 yang dapat diinduksi interferon (IP-10). Sitokin-sitokin ini merupakan indikasi reaksi yang lebih terfokus pada perekrutan monosit dan limfosit-T. Oleh karena itu, pasien dengan tingkat IL-6 yang lebih tinggi dapat dikaitkan dengan kasus gangguan penciuman yang lebih intens.

Dapat disimpulkan, anosmia disebabkan oleh kerusakan sel epitel olfaktori terutama sel bowman dan sustentakular, serta juga disebabkan oleh repon inflamasi yang berujung kematian sel….

Semoga bermanfaat teman-teman ❤

Referensi

Bilinska K, Jakubowska P, Von Bartheld CS, and Butowt R. 2020. Expression of the SARS-CoV-2 entry proteins, ACE2 and TMPRSS2, in cells of the olfactory epithelium: identification of cell types and trends with age. ACS Chem. Neurosci. 11:1555–1562. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00210.

Cazzolla AP, Lovero R, Lo Muzio L, Testa NF, Shirinzi A, Palmieri G, et al. 2020. Taste and smell disorders in COVID-19 patients: role of interleukin-6. ACS Chem Neurosci. 11:2774-2781.

de Las Casas Lima MH, Cvalcante ALB, Leao SC. 2021. Pathophysiological relationship between COVID-19 and olfactory dysfunction: a systematic review. Brazilian Journal of Otorhinolaryngology. 1-9.

Fodoulian L, Tuberosa J, Rossier D, Boillat M, Kan C, Pauli V, et al. 2020. SARS-CoV-2 receptor and entry genes are expressed by sustentacular cells in the human olfactory neuroepithelium. iScience. 23:101839. doi: 10.1016/j.isci.2020. 101839

Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH, et al. 2020. SARS-CoV-2 reverse genetics reveals a variable infection gradient in the respiratory tract. Cell. 182: 429–446.

Maurnier N, Briand L, Jacquin-Piques A, Brondel L, Penicaud L. 2021. COVID 19-induced smell and taste impairments: putative impact on physiology. Frontiers in Physiology. 11:1-12.

Mittai A, Manjunath K, Ranjan RK, Kaushik S, Kumar S, Verma V. 2020. COVID-19 pandemic: Insights into structure, function, and hACE2 receptor recognition by SARS-CoV-2. Plos Pathogens. 16(8): 1-19.

Li X, Lui F. 2021. Anosmia. Treasure Island (FL): StatPearls.